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结核(Tuberculosis, TB)病主要是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MT-亚洲城娱乐)感染引起的,其可通过空气传染(如果不及时治疗,平均每个结核病人每年可传染多达10-15人),是全球流行最广的疾病之一。根据世界卫生组织(WHO)的统计,全球有20多亿的人感染过结核杆菌,即约有1/3的人感染过结核杆菌。仅在2014年,全世界又新发现960万感染病例(320万为女性患者),其中包括115.2万结核和艾滋病(HIV)双重感染病例,共有150万人死于结核病,结核病是导致死亡人数最多的感染性疾病。其中有48万例多重耐药结核(multidrug-resistanttuberculosis, MDR-TB)患者。WHO估计,2000-2020年将约有10亿人感染,3500万人死于结核。2009 年卫生部官方网站数据显示中国现有活动性肺结核患者450万,其中80%的结核病患者集中在农村地区,结核病与贫穷相伴而生。结核病已经成为世界性的公众健康问题。而现在的结核病治疗的疗程长,患者依从性差,导致多重耐药结核(multidrug-resistanttuberculosis, MDR-TB)甚至广泛耐药结核(extensivelydrug-resistant tuberculosis, XDR-TB)的不断出现,加之近年来人口的增长和流动,HIV/TB双重感染发病率急剧上升,这些都给结核病的治疗提出了巨大挑战。因此,发现潜在的新型抗结核药物靶点,开发出能有效治疗MDR-TBXDR-TB和潜伏性结核杆菌感染、并能缩短治疗周期的药物变得非常迫切[3]!鉴于此迫切形势,抗结核新药研发再次备受关注,并成立相关组织,如TB Alliance (Global Alliance for TBDrug Development,全球抗结核药物研发联盟),致力于抗结核新药、新的治疗方法的研发。经过多年的努力,近年来获得多个较有希望的抗结核候选药物并先后进入临床试验,有望为结核病治疗带来新的希望!

WHO分类的肺结核一线和二线治疗药物

1一线口服药物:异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、利福布汀 

2二线注射药物:卡那霉素、 阿米卡星、卷曲霉素、链霉素 

3氟喹诺酮类药物:左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星 

4口服抑菌二线药物:对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺

5对耐药结核病疗效和作用不清楚的药物:氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾、氨硫脲、克拉霉素、亚胺培南一西司他丁、美罗培南克拉维、高剂量异烟肼、BedaquilineDelaminid

所有一线抗结核药物都属于第1组,但不包括链霉素,链霉素与其他注射剂属于第2组。第2组到第5组中的所有药物(链霉素除外)都是二线药物或储备药物。

治疗至少6个月以上。

当前临床中应用的一线抗结核药物

当前临床使用的抗结核药物可分为一线药物与二线药物两类,一线药物有5种,包括:1944上市的链霉素(Streptomycin, SM)1952上市的异烟肼 (Isoniazid,INH)、吡嗪酰胺 (Pyrazinamide, PZA) 1956年上市的乙胺丁醇 (Ethambutol,EMB)1966年上市的利福平 (Rifampin, RIF);二线药物包括对氨基水杨酸、氟喹诺酮类、卷曲霉素、卡那霉素、环丝氨酸和乙硫异烟胺等。为了避免耐药菌的出现,目前临床的治疗都是采用联合用药:异烟肼、利福平及另外三种一线药物中的两种,即四药联用疗法。由于潜伏期(亦称静止期、非复制期)的结核杆菌对药物不敏感,疗程一般长达69个月。

1.1抗结核一线药物的作用机制、MIC及上市时间

 

作用机制

MIC* (μg/mL)

上市时间

异烟肼

抑制细胞壁合成

0.01-0.20

1952

利福平

抑制RNA聚合酶

0.05-0.50

1966

吡嗪酰胺

消耗细胞膜能量

20-100

1952

乙胺丁醇

抑制阿拉伯糖转移酶

1-5

1956

链霉素

抑制核糖体

2-8

1944

 

MDR-TB的产生机制以及治疗现状

临床上将MDR-TB 分为原发性和继发性两种,原发性MDR-TB 指从未

接受过抗结核化疗或治疗时间小于1 个月的患者感染了耐多药菌株所致的结核病,是耐多药菌株传播所致;继发性MDR-TB 指感染敏感菌株的患者,由于治疗不当(治疗时间>1 个月)等原因引起的耐多药结核病。

对敏感性结核病人,按照现有疗法,治愈率一般在85%以上,我国可以达到90%以上。而MDR-TB病人目前的治愈率一般在50%左右,而且使用价格昂贵而且副作用大的二线以及二线以后药物,治疗时间也明显延长。

针对感染多重耐药、广泛耐药结核病患者出现快速增长的趋势,且目前的抗结核药对其存在治疗周期长、治疗失败率高、不良反应多等诸多缺陷,近年来各国相继加快了对新型抗结核药的研发,以满足新型治疗方案的需要。出现了许多新型、不同作用机制的抗结核药或候选药物,重点研发领域集中在二芳基喹啉类、硝基咪唑类、BTZ类、唑烷酮类、乙二胺类、氟喹诺酮类、吡咯类、开普拉霉素类、利福霉素类、咪唑并吡啶氨基化合物等。其中,最引人注意的是已被批准上市的贝达喹啉,是近年来首个被批准的新作用机制抗结核药。硝基咪唑类候选药物中的PA-824DelamanidTBA-354,苯并噻嗪酮类药BTZ043,唑烷酮类药中的利奈唑胺,氟喹诺酮类药中的DC-159a,乙二胺类药中的SQ109,新型利霉素类药中的利福美坦,吡咯类药中的Sudoterb等均表现出较强的抗结核尤其是抗多重耐药或泛耐药结核杆菌活性潜力。这些药物或候选药物为抗结核治疗开拓了新的前景,尤其使多重耐药、广泛耐药结核的有效治疗、疗程缩短成为可能,为从根本防止结核的全球蔓延开辟了广阔前景。

 

阳帆的工作和使命

虽然最新研发抗结核药物有很好的疗效,上市后也取得了不错的效果。但是上述新的药物(例如贝达喹啉和德拉马尼等)还存在着明显的缺点。阳帆的工作主要是依靠我们的智慧,保留现有药物的优点,改善它们缺点,研究出新一代的药物。希望为结核病的防治和治疗做出我们的贡献。

我们理解的理想的抗结核药物具有以下特点:

1、对复制期和非复制期的结核杆菌均有效。

      2、新靶标新机制,可用于耐多药和广泛耐药结核治疗。

      3、不干扰抗HIV病毒药物的联合使用。

      4、和其他抗TB药物可以联合使用(至少不少于3种)。

      5、最好可以缩短治疗周期(3-6个月以内)。

      6、解决现有药物QT延长的问题,具有较好的安全性。

      7、口服给药,每天一次,提高服药依从性。

      8、制造成本较低,售价较低,充分考虑患者的经济承受能力。

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